西耶娜·米勒早年在史特拉斯堡学院学习戏剧。2000年，西耶娜·米勒出演百老汇剧《Independence》。2001年，出演BBC电视剧《Bedtime》。2003年，出演电视剧《基恩·艾迪》，她凭借该片入围第5届美国青少年选择奖电视剧突破女星奖
2004年，西耶娜·米勒开始进军大银幕，并与裘德·洛、苏珊·萨兰登联袂参演了剧情电影《阿尔菲》，在片中饰演甜美有趣、个性出众、令人兴奋、充满惊奇的单亲妈妈Nikki；同年，与丹尼尔·克雷格等合作出演剧情电影《夹心蛋糕》，在片中饰演吸毒成瘾的夏洛特·赖德，她凭借该片入围英国帝国奖最佳新人奖。
2005年，与希斯·莱杰共同主演爱情喜剧电影《卡萨诺瓦》，在片中饰演像男人一样有自己的抱负，一直为维护女人应有的权利而努力的弗朗西斯卡。2006年，与乔治·海肯卢珀合作出演人物传记片《纵情女郎》，在片中饰演有着天然的神经质和孩子气的伊迪·塞奇威克。
2007年1月，与史蒂夫·布西密搭档主演剧情电影《密会》，她凭借该片入围伦敦影评人协会奖年度英国女演员奖、独立精神奖最佳女主角奖；2月，与詹姆斯·弗兰科共同主演的剧情电影《卡蜜儿》上映；同年，与姐姐萨瓦娜·米勒创立Twenty8Twelve的自创品牌；随后，出演由马修·沃恩执导的奇幻冒险电影《星尘》，在片中饰演特里斯坦一开始的爱慕对象维多利亚。
2008年，与凯拉·奈特莉合作主演爱情传记电影《爱的边缘》，她凭借该片入围英国独立电影奖最佳女配角奖；同年，与乔恩·福斯特共同主演喜剧电影《神秘匹兹堡》，该片改编自美国普立策奖获奖作家麦克尔沙顿1988年发表的小说处女作。
2009年，与阿德沃尔·阿吉纽依-艾格拜吉、克里斯托弗·埃克莱斯顿等联合主演动作电影《特种部队：眼镜蛇的崛起》，在片中饰演外表性感漂亮，心肠却狠毒如蛇蝎的“男爵夫人”。2011年，与格什菲·法拉哈尼合作主演剧情电影《窈窕主妇》；同年，与哈莉·贝瑞等共同出演喜剧电影《新年前夜》。
2012年，与托比·琼斯、佩内洛普·威尔顿联合主演剧情电影《金发缪斯》，她凭借该片入围第70届金球奖迷你剧及电视电影最佳女演员奖、第66届英国电影和电视艺术学院奖最佳女主角奖；5月6日，亮相纽约大都会博物馆时装庆典；同年，主演由埃尔威·米姆兰、热拉尔丁·纳卡什联合执导的剧情电影《知性纽约》；9月，与希瑟·沃奎斯特、本·福斯特联袂主演的电影《黄色人生》在多伦多电影节上映。
2013年，出演由凯特·凯罗执导的剧情电影《关于你》；10月，与比利·赞恩、丹尼·赫斯顿合作主演的喜剧电影《杰克父子》上映。2014年11月，由其出演的剧情电影《狐狸猎手》上映，该片根据杜邦集团继承人约翰·杜邦的真实生平改编；12月25日，与布莱德利·库珀主演的动作传记电影《美国狙击手》上映，她在片中饰演内心强大且独立自主的塔雅·劳伦丝·凯尔。
2015年2月，登上《名利场》好莱坞特刊全明星封面照；8月，由其出演的剧情电影《密西西比游戏》上映；10月30日，与布莱德利·库珀、丹尼尔·布鲁赫联袂主演的喜剧电影《燃情主厨》上映，她在片中饰演性格固执的单亲妈妈海伦；同年，与文斯·沃恩、汤姆·威尔金森联合出演喜剧电影《出差疯狂事》；随后，担任第68届戛纳国际电影节的评委。
2016年3月18日，与汤姆·希德勒斯顿、卢克·伊万斯联合出演的动作电影《摩天大楼》上映，她在片中饰演精明、放荡的单身母亲夏洛特，她凭借该片入围第18届英国独立电影奖最佳女配角奖；4月27日，由其出演的爱情电影《爱情与友谊》上映；同年，与多姆纳尔·格里森搭档主演传记短片《博柏利品牌创始人的传奇故事》；随后，与麦克思·明格拉合作主演喜剧电影《摇摆嬉皮士》。
2017年1月13日，与本·阿弗莱克、佐伊·索尔达娜等联合主演的犯罪惊悚电影《夜色人生》上映，她在片中饰演爱尔兰黑帮头目艾尔伯特.怀特的情妇艾玛·古尔德；6月2日，与查理·汉纳姆共同主演的动作冒险电影《迷失Z城》在中国大陆上映；同年，与亚历克·鲍德温、查尔斯·格罗丁联合主演剧情电影《一个现代女人的私生活》。
2018年，与保罗·路德合作出演的传记电影《接球手间谍》上映；同年，与亚伦·保尔合作主演剧情电影《美国女人》；2月22日，与杰克·奥康奈尔共同主演的剧情电影《热铁皮屋顶上的猫》上映。2019年，出演由卡莉·斯考格兰德执导的电视剧《最响亮的声音》。
2003年，西耶娜·米勒在拍摄电影《阿尔菲》的片场中初次结识裘德·洛。之后，两人迅速坠入爱河并于当年的圣诞节订婚。2006年，裘德·洛被曝与自己家里孩子们的保姆DaisyWright上床，结果西耶娜最终因为这件事情与他取消了婚约。
2009年底，西耶娜·米勒与裘德·洛旧情复炽。2010年，两人搬进了耗资800万英镑的豪宅中居住。2011年2月，西耶娜·米勒与裘德·洛二度分手。之后，西耶娜·米勒开始与比她年轻4岁的汤姆·斯图里奇交往。
2012年7月，西耶娜·米勒为汤姆·斯图里奇诞下女儿Marlowe。
金球奖
英国电影和电视艺术学院奖
英国独立电影奖
英国传媒记者协会奖
电视评论家选择奖
英国帝国奖
美国环境媒体奖
独立精神奖
伦敦影评人协会奖
在线电影与电视协会奖
金酸莓奖
卫星奖
美国西方影业大会奖
美国青少年选择奖
在电影《工厂女孩》中，西耶娜·米勒赋予了伊迪·塞奇威克性感与神经质并存的气质。在电影《金发缪斯》预告片中，她可谓光华毕现，一头盈亮柔顺的秀发让其在复古装扮中成功出位。同时，她婉约秀丽的气质也很好的和角色完美融合。
西耶娜·米勒是一致认可的搭配达人，将一件单品反复运用在不同风格的搭配中常变常新，更是西耶娜·米勒着装功力的体现。在某街头，西耶娜·米勒身穿军绿色大衣配匡威鞋潇洒干练。在另外一个街头，她紧抓着衣领喝着热咖啡双重御寒，身穿军装外套搭配雪地靴帅气不失可爱。在意大利某地方度假，她穿着蓝白格子裙，戴着草帽，挎着黄色包包，洋溢着浓郁的地中海风情。
