1994年，主演个人首部电影《自由飞奔》，从而正式出道。1996年，参演由彼得·西格尔执导的喜剧片《三个总统一团糟》。1997年，在剧情片《摘星寻梦》中饰演一位追逐梦想的男孩。1998年，参演犯罪惊悚片《肝胆杀将》；同年，与埃里克·罗伯茨、乔昆姆·德·阿尔梅达等人共同主演惊悚片《蟑螂》
1999年，其参演的校园剧《大学生费莉希蒂》播出。2000年，参演动作片《极速60秒》，饰演尼古拉斯·凯奇的一个小助手。2001年，出演由杰昆·菲尼克斯、埃德·哈里斯等人主演的战争喜剧片《惊爆前线》。
2003年，其参演的剧情片《利蓝的美国》上映；同年，参演恐怖片《爱的对象》。2004年，搭档奥兰多·布鲁姆主演伪纪录喜剧片《拳击小子》，饰演中量级世界拳击冠军JoseMendez；随后，在犯罪片《撞车》中饰演墨西哥裔修锁匠丹尼尔，他凭借该片获得了第8届美国拉丁裔媒体艺术奖杰出电影男演员奖；同年，出演由克林特·伊斯特伍德自导自演的剧情片《百万美元宝贝》。
2005年，与约翰·帕特里克·阿梅多利等人合作主演的独立剧情片《小雅典》首映；同年，参演由约翰·雷吉扎莫、伊丽莎白·佩纳主演的喜剧片《梦》。2006年，参演喜剧片《50粒药丸》；随后，参演由亚历桑德罗·冈萨雷斯·伊纳里图执导的剧情片《通天塔》；11月，获得第14届多元文化奖男新星奖；同年，与尼古拉斯·凯奇联袂主演灾难片《世贸中心》，饰演被深埋在世贸大楼废墟下的警官威廉·吉梅诺，他凭借该片入围了第9届美国拉丁裔媒体艺术奖杰出电影男演员奖；此外，他还参演了剧情电视电影《罢工》，饰演年轻墨西哥教师SalCastro，并因此获得第21届Imagen奖最佳电影男演员奖。
2007年，与马克·沃尔伯格领衔主演的谍战片《生死狙击》上映，饰演尼克·孟菲斯；同年，与罗伯特·雷德福、梅丽尔·斯特里普等人联合主演惊悚片《狮入羊口》，饰演脑海里整日充斥着激进爱国情绪的学生恩内斯特。
2008年，其主演的喜剧片《好运之人》上映。2009年，主演由乔迪·希尔执导的喜剧片《监视与报告》，饰演他对保安队长罗尼言听计从的保安队员丹尼斯；同年，与迈克尔·珊农、威廉·达福共同出演心理恐怖片《儿子，你都干了什么》。
2010年，其出演的励志轻喜剧片《大甩卖》在第35届多伦多国际电影节首映。2011年，与艾伦·艾克哈特、米歇尔·罗德里格兹等人共同主演科幻动作片《洛杉矶之战》，饰演慈爱的父亲乔·林孔，他凭借该片入围第12届美国拉丁裔媒体艺术奖最受欢迎电影男演员奖；随后，与奥兰多·布鲁姆等人联合主演惊悚悬疑片《一个好医生》；8月，其参演的犯罪悬疑片《林肯律师》上映；11月，与本·斯蒂勒、艾迪·墨菲共同主演的动作喜剧片《高楼大劫案》上映；同年，出演由鲁本·弗雷斯彻执导的恐怖喜剧片《惊魂半小时》。
2012年，与杰克·吉伦哈尔搭档主演警匪片《警戒结束》，并凭借该片入围第28届独立精神奖最佳男配角奖。2013年，在乔什·布洛林、瑞恩·高斯林主演的剧情片《匪帮传奇》中饰演一名洛杉矶警察；随后，担任由大卫·索伦执导的动画电影《极速蜗牛》的主要配音；年底，与克里斯蒂安·贝尔等人共同出演的爱情犯罪片《美国骗局》在美国上映。
2014年，主演人物传记片《凯撒·查韦斯》，饰演美国社会活动家凯萨·查维斯，并凭借该片获得第15届美国拉丁裔媒体艺术奖电影特别成就奖、第29届Imagen奖最佳电影男演员奖；随后，为动画情景喜剧《嘻哈熊男第一季》中的DJ兼说唱歌手Ricky配音；7月，与伊娃·朗格利亚领衔主演的剧情片《边境》上映；11月，与大卫·田纳特、安娜·古恩等人共同主演的悬疑剧《小镇疑云》播出；同年，与布拉德·皮特、希亚·拉博夫共同主演战争片《狂怒》，饰演坦克驾驶员戈多。
2015年，与保罗·路德等人搭档主演“漫威电影宇宙”系列科幻动作片《蚁人》，饰演“二代蚁人”斯科特·朗的“嘴炮”好友路易斯；5月，与凯瑟琳·罗伯特森联袂主演的伪纪录惊悚片《梵蒂冈录像带》上映；随后，在喜剧冒险片《假期历险记》中饰演一名来自新墨西哥州的警察；同年，与马特·达蒙、杰西卡·查斯坦等人共同出演科幻冒险片《火星救援》，饰演驾驶宇宙飞船“赫尔墨斯号”的少校瑞奇；此外，他还参与了定格动画电影《地狱归来》的配音。
2016年，与亚历山大·斯卡斯加德联袂主演动作片《全民战争》；随后，担任电子游戏《乐高漫威复仇者联盟》的配音演员；12月，与威尔·史密斯、凯拉·奈特莉等人主演的励志片《附属美丽》上映，饰演男主角霍华德的好朋友西蒙。
2017年，与成龙、戴夫·弗兰科等人共同为动画电影《乐高幻影忍者大电影》配音，担任火忍者凯的配音演员；8月，其主演的动作喜剧片《加州公路巡警》上映，该片翻拍自20世纪70年的同名电视剧；同年，为动画电影《小马宝莉大电影》中长着哈巴狗脸的刺猬士兵格鲁伯配音。
2018年，与克里斯·海姆斯沃斯、杰克·凯西等人共同主演战争片《12勇士》，饰演美国精英部队A类特种作战分队的上士山姆·迪勒；3月，其参演的科幻冒险片《时间的皱折》上映；7月，与保罗·路德、伊万杰琳·莉莉等人共同主演的“漫威电影宇宙”系列科幻动作片《蚁人2：黄蜂女现身》上映；随后，其主演的科幻惊悚片《灭绝》在Netflix上线，饰演经常梦到失去家庭的皮特；同年，为动画电影《未来机器城》配音，该片改编自王尼玛创作的漫画《7723》；此外，主演犯罪动作传记类剧集《毒枭：墨西哥》，饰演美国缉毒局墨西哥裔特工KikiCamarena。
在迈克尔·佩纳上映的每一部电影中，迈克尔·佩纳都要求编剧在某个时候提及他饰演的角色是墨西哥裔美国人。
2006年，迈克尔·佩纳与BrieShaffer结婚。2008年，儿子Roman出生。
2015年，与保罗·路德等人搭档主演“漫威电影宇宙”系列科幻动作片《蚁人》，饰演“二代蚁人”斯科特·朗的“嘴炮”好友路易斯；5月，与凯瑟琳·罗伯特森联袂主演的伪纪录惊悚片《梵蒂冈录像带》上映；随后，在喜剧冒险片《假期历险记》中饰演一名来自新墨西哥州的警察；同年，与马特·达蒙、杰西卡·查斯坦等人共同出演科幻冒险片《火星救援》，饰演驾驶宇宙飞船“赫尔墨斯号”的少校瑞奇；此外，他还参与了定格动画电影《地狱归来》的配音。
2016年，与亚历山大·斯卡斯加德联袂主演动作片《全民战争》；随后，担任电子游戏《乐高漫威复仇者联盟》的配音演员；12月，与威尔·史密斯、凯拉·奈特莉等人主演的励志片《附属美丽》上映，饰演男主角霍华德的好朋友西蒙。
2017年，与成龙、戴夫·弗兰科等人共同为动画电影《乐高幻影忍者大电影》配音，担任火忍者凯的配音演员；8月，其主演的动作喜剧片《加州公路巡警》上映，该片翻拍自20世纪70年的同名电视剧；同年，为动画电影《小马宝莉大电影》中长着哈巴狗脸的刺猬士兵格鲁伯配音。
2018年，与克里斯·海姆斯沃斯、杰克·凯西等人共同主演战争片《12勇士》，饰演美国精英部队A类特种作战分队的上士山姆·迪勒；3月，其参演的科幻冒险片《时间的皱折》上映；7月，与保罗·路德、伊万杰琳·莉莉等人共同主演的“漫威电影宇宙”系列科幻动作片《蚁人2：黄蜂女现身》上映；随后，其主演的科幻惊悚片《灭绝》在Netflix上线，饰演经常梦到失去家庭的皮特；同年，为动画电影《未来机器城》配音，该片改编自王尼玛创作的漫画《7723》；此外，主演犯罪动作传记类剧集《毒枭：墨西哥》，饰演美国缉毒局墨西哥裔特工KikiCamarena。
美国拉丁裔媒体艺术奖
MTV电影奖
独立精神奖
Imagen奖
灰色点缀的黑色胡子给迈克尔·佩纳稚气的脸带来了一丝成熟，他平时朴素的穿着给人一种和蔼可亲的感觉。他以饰演拉丁裔角色为主，而且大部分角色的名字都带有拉丁气息。
迈克尔·佩纳会用热情和真心去塑造角色，使该角色的表现力远远超出人们想象，是一位非常出色的演员。在《蚁人》系列中，迈克尔·佩纳饰演的路易斯十分抢眼，该角色不仅台词多，而且语速快，但迈克尔·佩纳没有抱怨，而是成功让“话痨”的标签留在了路易斯身上。在《世贸中心》中，迈克尔·佩纳的演技甚至比尼古拉斯·凯奇更抢眼。
舞台下，迈克尔·佩纳是个好玩儿的人，经常给人带来欢笑。他可以站镜头前说上一整天，跟单口相声似的。
